L’eritrodisestesia palmo-plantare (EPP) è conosciuta anche come neurotossicità palmo-plantare. Si tratta di una manifestazione dermatologica che è considerata un effetto indesiderato, causato dalla somministrazione sistemica di molti farmaci antineoplastici. 

L’eritrodisestesia palmo-plantare è spesso riportata anche come sindrome mano-piede, eritroderma palmo-plantare o eritrema acrale da chemioterapia. 

Solitamente si manifesta dopo 2-12 giorni dall’inizio dell’esposizione al trattamento farmacologico, sebbene il momento della sua insorgenza possa variare da poche ore (24) a qualche mese. 

In genere, l’esordio dell’eritrodisestesia palmo-plantare si manifesta con una sensazione di formicolio e bruciore ai palmi delle mani e, meno frequentemente, alle piante dei piedi (EPP di grado 1); questi sintomi sono seguiti, nel giro di pochi giorni, da eritema e gonfiore intensi, simmetrici e ben demarcati, spesso più pronunciati nella parte interna delle falangi distali (EPP di grado 2). Il fastidio e il dolore conseguenti alla comparsa dell’eritrodisestesia palmo plantare possono interferire con le attività quotidiane del paziente: spesso succede che, dopo uno o due giorni dall’esordio di questo disturbo dermatologico, compaiano vescicole, bolle e ulcerazioni, più frequenti sulle aree dell’arto sottoposte a pressione. I forti dolori e il grave fastidio causato, rendono impossibile lo svolgimento delle attività lavorative e quotidiane. Inoltre, la desquamazione umida e l’intenso eritema rendono le aree colpite simili a ustioni superficiali di secondo grado (EPP di grado 3). Una persistente o severa sindrome mano–piede (si considera tale a partire dal grado 2 o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali, incidendo quindi anche sull’identificazione del paziente.

In ogni caso, alla sospensione del trattamento chemioterapico, cioè della causa scatenante, gli effetti indesiderati dell’eritrodisestesia palmo plantare gradualmente si risolvono, fino a regredire del tutto nell’arco di 1-4 settimane senza apparenti complicazioni.

A oggi non è noto il meccanismo patogenetico responsabile dell’eritrodisestesia palmo plantare. Molte sono le ipotesi avanzate, tra queste: una particolare risposta immunitaria dell’apparato eccrino palmo-plantare (ghiandole esocrine come le sudoripare il cui canale secretore si apre direttamente sulla superficie della pelle); una differenza anatomica a livello vascolare, o una temperatura più bassa delle aree colpite.

Numerosi sono i farmaci antineoplastici sistemici messi in relazione con la comparsa dell’eritrodisestesia palmo plantare. Tuttavia, il livello di evidenza del disturbo dermatologico è spesso vario ed eterogeneo: in alcuni casi le segnalazioni di singoli casi sono difficili e pongono una relazione incerta tra l’assunzione del farmaco e la comparsa dei sintomi; in altre manifestazioni invece, l’associazione tra causa ed effetto è più evidente ed è dimostrata da dati di tossicità rilevati nel corso di studi clinici di ampie dimensioni. 

La capecitabina, il fluorouracile e la doxorubicina sono i farmaci che, notoriamente, causano la comparsa dell’eritrodisestesia palmo plantare con maggiore frequenza, ma sono riportate segnalazioni anche con ciclofosfamide, citarabina, docetaxel, mercaptopurina, paclitaxel, vinorelbina.

Ad esempio, La capecitabina, un pro-farmaco del fluorouracile che trova impiego nel trattamento delle recidive di cancro al seno, al colon-retto e a volte anche in caso di tumori allo stomaco, è stata riconosciuta come causa dell’eritrodisestesia palmo plantare fin dai primi studi. Questo effetto di neurotossicità palmo-plantare indesiderato compare in circa il 53-57% dei pazienti trattati, ed è grave nell’11-17% dei casi. 

La comparsa di eritrodisestesia palmo-plantare è indotta da molteplici schemi di chemioterapia infusionale che prevedono, per esempio, la somministrazione del fluorouracile, sia da solo sia in associazione ad altri farmaci antineoplastici. Solitamente, la frequenza con cui compare questo disturbo è maggiore in schemi di somministrazione che prevedono un’infusione continua di fluorouracile. Tuttavia, anche l’assunzione in bolo una volta alla settimana è in grado di causare, anche se con minore frequenza, l’eritrodisestesia palmo-plantare. Da una metanalisi di tutti gli studi clinici randomizzati che hanno utilizzato il fluorouracile in bolo e in infusione, il cui scopo era quello di verificare la diversa tossicità dei due regimi di somministrazione (per un totale di 1.219 pazienti), è emerso che il 34% (206 su 607) dei pazienti sottoposti a infusione continua e il 13% dei soggetti (77 su 612) trattati con fluorouracile in bolo, manifestava gli effetti dell’eritrodisestesia palmo-plantare. Inoltre è stato osservato che i pazienti più anziani e le donne presentavano un rischio significativamente più elevato di manifestare questa reazione. 

L’eritrodisestesia palmo plantare è un disturbo causato non solo dai chemioterapici classici (come quelli sopra riportati), ma è spesso associato all’assunzione di farmaci antitumorali nuovi, come quelli a target molecolare o biologici. Tra questi, citiamo a titolo di esempio il sorafenib, un inibitore multi-livello della chinasi somministrato per via orale, approvato per il trattamento di tumori solidi quali carcinoma a cellule renali, carcinoma epatocellulare e carcinoma tiroideo metastatico. 

Fonti

• Berruti A et al. Phase II study of vinorelbine with protracted fluorouracil infusion as a second- or third-line approach for advanced breast cancer patients previously treated with anthracyclines. J Clin Oncol 2000;18: 3370-7.
• Childress J et al. Cutaneous hand and foot toxicity associated with cancer chemotherapy. Am J Clin Oncol2003; 26: 435-436.
• Gilbar P. Palmar-plantar erythrodysestesia. J Oncol Pharm Practice 2003; 9: 137-150. 
• Hoff PM et al. Hand-foot syndrome following prolonged infusion of high doses of vinorelbine. Cancer. 1998 Mar 1;82(5):965-9.
• Meta-Analysis Group In Cancer. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: effect of administration schedule and prognostic factors. J Clin Oncol. 1998 Nov;16(11):3537-41.